Por I. R. Pardo
Entrevistamos
a Patricia Boya, investigadora del CIB-CSIC y experta en el campo
La
autofagia es un proceso de reciclaje que realizan todas las células –incluidas las
tuyas, lector- y del que se conoce aún poco para ser algo tan básico y esencial1. Sin
embargo, puede que este campo empiece a ser más popular dado que el Premio Nobel de Fisiología y Medicina
del año 2016 ha sido otorgado a Yoshinori Ohsumi, por su trabajo de toda
una vida sobre la autofagia2.
Para
conocer un poquito más de cómo funciona el proceso de la autofagia, contactamos
con Patricia Boya, Licenciada en Biología por la Universidad de Navarra, donde
también realizó su tesis doctoral y actual Investigadora Científica del CSIC en
el CIB (Centro de Investigaciones Biológicas, Madrid). Hoy en día, Patricia es
líder de uno de los grupos de investigación españoles más prometedores dentro
del campo de la autofagia, y gracias a ella tenemos el placer de conocer más
sobre este proceso.
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Entrevistador: Supongo
que te habrán hecho esta pregunta en diferentes entrevistas pero… ¿Qué es la
autofagia? ¿Eso se come?
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Patricia:
Pues mira, va de comida. La autofagia es un sistema de degradación que tienen
todas nuestras células y que permite eliminar componentes que están dañados, o no
hagan falta; y reutilizarlos para otras funciones. De modo que la célula mete
estos componentes dentro de una bolsita llamada “autofagosoma”. Esa bolsita la
junta con otra bolsita, que es donde están los enzimas lisosomales que degradan
ese material. La autofagia se activa por el ayuno –o falta de nutrientes- pero
también por numerosas situaciones de estrés celular.
Francisco R. Villatoro ®
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Entrevistador: Así
que son un poco los basureros de la célula… ¿Cómo funcionan exactamente los
basureros celulares? ¿Qué tipo de regulación siguen? ¿Cómo deciden: “venga,
vamos a comernos a este bicho que ya es basura”?
-
Patricia:
Efectivamente, son como los basureros de la célula. Al principio pensábamos que
era algo poco selectivo, de manera que la célula decidía “venga, me voy a comer
este cacho”. Sin embargo, en biología nada es al azar, hoy sabemos que la
autofagia es altamente selectiva. Gracias a eso, hay maneras de marcar
proteínas o estructuras dañadas (“basura”) para que las células las reconozcan
y envuelvan en un autofagosoma. De esta manera podemos degradar las
mitocondrias dañadas, los ribosomas viejos, e incluso los patógenos
intracelulares. Cada vez estamos viendo que la autofagia es selectiva y hay un
marcaje especial de las cosas que se van a degradar.
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Entrevistador: ¿Qué
patologías sufre la célula si los basureros se ponen en “huelga a la española”?
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Patricia:
Pues esta es una pregunta interesante. Por ejemplo: en las células que no
pueden dividirse o post-mitóticas como las musculares o las neuronas, la basura
no pueden dividirla entre las células hijas. Entonces, cuando se bloquea la
autofagia, los principales tejidos afectados son precisamente los
post-mitóticos. De hecho, el déficit de autofagia es común en muchas
enfermedades neurodegenerativas, por lo que es esencial para mantener nuestras
neuronas en correcto funcionamiento.
Ignacio Ramírez Pardo ®
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Entrevistador: Y
si… ¿fuera una “huelga a la japonesa”?
-
Patricia:
Si
lo piensas, si una célula tiene mucha autofagia se digeriría por completo, y
eso tampoco puede ser bueno. Eso está detrás de lo que por mucho tiempo se llamó
la “muerte por autofagia”, un mecanismo de muerte celular distinto de la
apoptosis. No se conocía su mecanismo molecular; pero se veía una acumulación
de autofagosomas en neuronas y otras células cuando se morían.
De hecho, estuve durante tres años buscando este tipo
de muerte celular, porque yo veía que mis células acumulaban autofagosomas
antes de morir, cuando dañábamos los lisosomas. Pero cuando yo bloqueaba este
mecanismo supuestamente ejecutor, teníamos más muerte. Claro, ahora la
explicación parece muy sencilla porque sabemos que es un mecanismo
citoprotección. Pero, en ese momento, estuve dándole muchas vueltas porque
claro, si es un mecanismo de muerte, lo bloqueo y se me mueren más, ¿qué está
pasando?
Lo que ocurría es que cuando bloqueaba la autofagia y a
esas células las ponía en situación de ayuno, la autofagia se activaba y se
formaban los autofagosomas. Pero como la fase final en los lisosomas estaba
bloqueada, la autofagia no podía completarse y las células se morían.
A pesar de ello, no hemos descartado del todo que en
algunas circunstancias la autofagia sea la responsable de la muerte celular.
Por ejemplo, se ha visto que durante la metamorfosis de
Drosophila melanogaster o la mosca de
la fruta, la eliminación de los genes Atg
puede rescatar de la muerte a algunas células Algo similar se ha observado
también en algunos modelos de degeneración del sistema nervioso. Sin embargo,
esta “muerte por autofagia” no se ha visto a nivel fisiológico en otros
organismos, aunque si existe en la mosca deberíamos verla en otros animales. Yo
aún estoy buscándola; así que si existe espero encontrármela algún día.
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Entrevistador:
Bueno, esperemos que seas tú la que la encuentre y te tengamos que galardonar
con algún premio. Hablando de premios… ¿Qué
relevancia tiene el Premio Nobel de Medicina de este año otorgado a Yoshinori
Ohsumi?
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Patricia: Mucha;
de hecho, es raro que le entreguen este premio a una sola persona. Yo creo que
es una buena decisión porque lo que hizo Yoshinori Ohsumi fue idear una manera
de ver los autofagosomas en levadura, el organismo modelo con el que él
trabajaba. El proceso de la autofagia es muy rápido; en 10 minutos los autofagosomas
se forman y desaparecen, de modo que es difícil verlos. Este proceso se conocía
principalmente en mamíferos, pero se sabía que también las levaduras lo
llevaban a cabo. Entonces él pensó: vale, si bloqueo la fase final del proceso
de autofagia se me van a acumular los autofagosomas y los voy a poder ver. Una
vez lo consiguió se propuso generar mutantes que no acumulasen estos
autofagosomas para ver qué genes había detrás. Así encontró 15 genes que los
llamó genes “apg”, aunque actualmente se llaman genes “atg”; y cuando se los
quitabas a la levadura ya no podía formar autofagosomas. Esto fue esencial para
conocer el mecanismo molecular y, por otro lado, al tener los genes se pudieron
buscar homólogos en otras especies, incluida la especie humana. De modo que su
trabajo sentó las bases de lo que llamamos la “era molecular” de la autofagia;
conocemos los genes del proceso y los podemos manipular para saber cómo
funciona.
Además siempre ha habido mucha tradición de autofagia
en Japón, de hecho el primer congreso de autofagia que fui dije: ¿Me he
confundido?, ¿por qué aquí hay sólo japoneses? De modo que creo también, que es
un premio a la comunidad japonesa ya que han sido súper generosos cediéndonos
un montón de reactivos, han desarrollado nuevas tecnologías; y gracias a ellos
el campo está donde está hoy.
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Entrevistador: Y…
¿su grupo de investigación?
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Patricia: Nosotros
trabajamos en la autofagia desde hace muchos años y yo lo que quiero entender
es porqué es un proceso tan esencial, cuáles son las funciones de la autofagia,
y qué ocurre cuando alteramos dicho proceso. En concreto, trabajamos en conocer
el papel de la autofagia dentro del sistema nervioso y su implicación en enfermedades
neurodegenerativas, concretamente de la retina.
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Entrevistador:
¿Trabajáis en retina porque es un modelo más simple?
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Patricia:
Pues mira, efectivamente, es un modelo sencillo, accesible y, sobre todo,
pertenece al sistema nervioso central. Entonces, podemos extraer las retinas,
ponerlas en cultivo manteniendo la comunicación intercelular y mirarlas al
microscopio.
Además, las cultivamos en medios definidos, lo que es
muy interesante para estudiar la autofagia. Porque al conocer todos los componentes
del medio podemos eliminar o sustituir alguno y ver qué consecuencias tiene eso
para la activación de la autofagia, y estudiar cómo se comporta en la retina.
Además, cada ratón tiene dos ojos, lo que sirve para hacer control y
tratamiento en un mismo individuo. En definitiva, es un sistema genial para
estudiar el sistema nervioso.
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Entrevistador: Por
último, ¿qué perspectiva de futuro de augura a la autofagia? ¿Crees que jóvenes
científicos como nosotros tendremos la posibilidad de seguir su estela en
centros de España como el CIB?
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Patricia:
Yo creo que estamos al principio, por eso es un campo tan apasionante porque se
conoce muy poco, pero cada día conocemos más. Pero hay mucho espacio para otros
grupos y aproximaciones. Una prueba de ello es que yo empecé en 2002 y a mi
vuelta a España en 2005 había tres grupos y ahora hay muchos más. De hecho, tenemos
una red de grupos de investigación interesados en autofagia financiada por el
MINECO como red de excelencia llamada NEAR3.
A día de hoy somos más de 40 grupos que hacemos una reunión anual entre otras
actividades. De hecho, ya estamos preparando la del año que viene, donde
traeremos invitados extranjeros y nos reuniremos para compartir nuestros datos.
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Entrevistador:
Es genial que haya tanta colaboración
-
Patricia:
La hay, y además es necesaria porque como la autofagia al ser un proceso tan
rápido hay que cambiar la manera de diseñar los experimentos. Esto lo aprendes
si alguien te ayuda, o si has hecho el experimento mil veces y no te sale nada.
Es un campo nuevo, y por eso necesitamos colaboración.
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Entrevistador:
Bueno,
pues muchas gracias por esta magnífica entrevista, y espero que se siga
descubriendo nuevas cosas de este apasionante campo.
Enlaces y artículos de interés
Vídeo del anuncio del
Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2016: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/announcement.html
Entrevista al ganador del
Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2016: Ohsumi, Y. (2012). People &
Ideas Yoshinori Ohsumi: Autophagy from beginning to end, 197(2), 164–165.
Entrada explicativa del
trabajo del Yoshinori Oshumi: Villatoro, F (2016). Premio Nobel de Medicina 2016: Yoshinori Ohsumi por la genética de la
macroautofagia. Biología | La Ciencia de la Mula Francis. Retrieved
24 November 2016, from http://francis.naukas.com/2016/10/03/premio-nobel-de-medicina-2016/
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